Hépatite médicamenteuse

La majorité des médicaments sont métabolisés par le foie et peuvent donc l’endommager ou altérer son fonctionnement en cas de surdosage.

On parle d’hépatite médicamenteuse pour désigner des anomalies hépatiques engendrées par des médicaments classiques (plus de 1300 sont identifiés comme potentiellement responsables) dont les plus souvent incriminées sont le paracétamol, les antibiotiques, les anti-inflammatoires et anti-douleurs, les psychotropes et les anti-épileptiques. Les autres produits de plus en plus souvent en cause sont les plantes médicinales (plus d’une cinquantaine identifiée), végétaux et des compléments alimentaires (très forte croissance, thé vert, produits utilisés comme amaigrissants, produits de bodybuilding…), des produits illégaux (cocaïne, amphétamine, crack….).

Ces divers médicaments et produits peuvent causer toutes les formes d’atteinte hépatiques connues, les hépatites aiguës étant de très loin la forme la plus fréquente (90 %). Plus rarement on peut voir une hépatite chronique, voire une cirrhose.

L’hépatite aiguë survient rarement de façon prévisible du fait d’un surdosage volontaire ou accidentel comme c’est le cas avec le paracétamol. Le plus souvent, elle survient de façon imprévisible, alors que le médicament est utilisé comme recommandé. On parle alors d’hépatite idiosyncrasique. Elle ne survient que dans une très faible proportion d’individus (1/1000 à 1/1000000).

Les facteurs favorisants sont loin d’être toujours identifiés. Il peut s’agir d’une maladie hépatique sous-jacente fragilisant le foie, de l’interaction avec d’autres médicaments (anti-tuberculeux par exemple), de la prise excessive d’alcool (paracétamol, méthotrexate), et de prédispositions génétiques liées aux enzymes qui métabolisent les médicaments ou d’une susceptibilité immunitaire particulière comme dans les maladies auto immunes. Chez les adultes de 50 ans, elle représente la première cause d’hépatite aigüe mais elle peut arriver quel que soit l’âge, y compris chez les enfants. Cet effet indésirable ayant une fréquence faible, les essais cliniques ne permettent pas toujours de le mettre en évidence.

Pourquoi demander un deuxième avis pour une hépatite médicamenteuse ?

Les symptômes de l'hépatite médicamenteuse sont non spécifiques. Le diagnostic est donc difficile à poser et il est parfois difficile de mettre en relation directe la prise d’un médicament même plusieurs mois auparavant et l’apparition d’une hépatite. Un deuxième avis permet donc de poser le diagnostic avec certitude, et d’éviter les diagnostics différentiels qui sont nombreux. Il permet ainsi d’informer le patient sur les risques que comporte la prise d’un type de médicaments en particulier et de lui éviter les rechutes. Un deuxième avis a également pour objectif de mettre en place le meilleur traitement possible et de voir si la greffe de foie est réellement nécessaire.

Quelles sont les questions les plus fréquemment posées ?

• Quelle classe de médicaments peut induire/a induit une hépatite médicamenteuse ?
• Est ce que je vais avoir des séquelles hépatiques ?
• Est ce que je suis plus à risque d’avoir d’autres hépatites médicamenteuses ?
• Comment savoir où se situe le seuil de toxicité qui induira une toxicité hépatique ?
• La greffe de foie est-elle réellement le seul traitement efficace et est-elle vraiment nécessaire ?
• Si je prends plusieurs types de médicaments, comment savoir lequel est à l’origine de mon hépatite médicamenteuse ?
• Quand j’ai eu une hépatite médicamenteuse, quel autre médicament puis-je prendre pour ma maladie ?

Mais aussi toutes les questions spécifiques que vous vous posez.

Le spécialiste de l'hépatite médicamenteuse à consulter est un gastro-entérologue spécialisé dans les maladies du foie qui déterminera le médicament en cause et la prise en charge.

Une hépatite médicamenteuse n’est pas systématiquement symptomatique et peut passer inaperçue. Cela ne signifie cependant pas qu’elle est non grave et n’aura aucune conséquence sur l’individu. Dans certains cas, on retrouve donc uniquement une anomalie des tests biologiques (augmentation des transaminases) alors que dans d’autres cas, la personne manifeste cette hépatite médicamenteuse par un ictère (coloration jaune de la peau et des muqueuses due à l’accumulation dans les tissus de bilirubine). Des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ou encore une fièvre peuvent être retrouvés (en effet, l’ictère n’est pas systématique). Les symptômes ne sont donc pas spécifiques et peuvent faire penser à toutes les maladies du foie existantes.

Si l’administration du médicament est continuée même après l’apparition d’un ictère, les cas les plus graves peuvent mener à l’insuffisance hépatique. D’autres signes peuvent être évocateurs d’une étiologie médicamenteuse : une thrombopénie immunologique (diminution du nombre de plaquettes sanguines), une anémie hémolytique (diminution des globules rouges) ou une hyperéosinophilie (augmentation anormale du taux de certains globules blancs).

La première étape consiste à identifier l’atteinte hépatique, son type et sa sévérité, ce qui va guider la suite pour déterminer le rôle d’un médicament et la conduite à tenir.

On distingue trois catégories d’atteintes hépatites aiguës :

• les hépatites cytolytiques : il s’agit d’une inflammation avec destruction des cellules du foie caractérisée par deux phénomènes à savoir une nécrose des hépatocytes (mort de cellules du foie) et un infiltrat (amas de cellules accumulées dans un organe) inflammatoire. Lorsque cette nécrose des hépatocytes est massive, cela peut mener à une insuffisance hépatique qui peut aboutir à une encéphalopathie hépatique : il s’agit d’une détérioration de la fonction cérébrale qui se produit chez les personnes atteintes de maladie hépatique sévère due à l’accumulation dans le sang de substances toxiques normalement éliminées par le foie et qui atteignent le cerveau. Cela mène à une confusion voire un coma du patient.

• les hépatites cholestatiques : il s’agit d’une inflammation du foie accompagnée d'un arrêt de la circulation de la bile (la bile est un liquide qui favorise la digestion). Elles sont spectaculaires avec un ictère franc, du prurit et souvent un amaigrissement, qui font souvent craindre un cancer. En fait, elles guérissent complètement dans la très grande majorité après l’arrêt du médicament responsable.

• les hépatites mixtes, qui combinent les deux autres types d’hépatite.

La seconde étape est d’établir la causalité d’un médicament.
Les symptômes n’étant pas spécifiques, le diagnostic est compliqué et consiste à faire un inventaire de tous les médicaments ingérés quelle que soit la classe thérapeutique. L’idée est donc de mettre en place un interrogatoire exhaustif et précis par le médecin. Une enquête chronologique va donc d’abord être réalisée et constitue la première partie du diagnostic. L’anamnèse apparaît alors comme primordiale (elle permet d’établir la chronologie et posologie des différents médicaments ingérés). La deuxième partie est de mettre en place une enquête étiologique qui permet de rechercher des arguments permettant d’évoquer une origine médicamenteuse, notamment des manifestations d’hypersensibilité pouvant apparaitre. En effet, les atteintes consécutives à une réaction immunoallergiques peuvent être accompagnées de réactions d’hypersensibilité.

Le diagnostic peut être fait par une biopsie hépatique, mais celle-ci n’est que rarement réalisée quand il y a un doute diagnostique entre plusieurs causes et quand elle permet de caractériser le rôle spécifique d’un médicament.

Dans certains cas, l’organisme peut s’attaquer à ses propres tissus, ici plus précisément au foie, ce qui oriente vers une hépatite auto immune et non médicamenteuse. Dans ce cas-là, des anticorps produits par l’organisme et responsables de la destruction du foie sont retrouvés. Il convient donc également de rechercher la présence d’anticorps sériques anti-tissus et d’anticorps anti noyaux et/ou anti muscles lisses pour éliminer le diagnostic différentiel qui est l’hépatite auto immune. Si le taux est positif mais faible et sans augmentation des gammaglobulines sériques cela orientera donc vers une hépatite d’origine médicamenteuse.

Un autre diagnostic différentiel peut être une hépatite d’origine virale.

Un foie anoxique, c’est à dire un foie mal irrigué et qui n’a pas assez d’oxygène, laisse également apparaître les mêmes symptômes et doit être écarté.

Il va tout d’abord s’agir d’arrêter le médicament impliqué le plus précocement possible, de façon à arrêter l’agression vis-à-vis du foie et permettre la guérison qui se fait spontanément le plus souvent.

Dans le cas d’une cholestase, le traitement symptomatique du prurit peut être nécessaire.

En cas d'encéphalopathie débutante attestée par un astérixis (chute brutale du tonus musculaire des muscles extenseurs de la main) ou d’une chute des facteurs de coagulation synthétisés par le foie comme l’INR > 1.5, le taux de prothrombine < 50 %, le facteur V < 50 %, une hospitalisation immédiate est nécessaire. Dans ce cas-là, la transplantation hépatique apparaît souvent comme le seul traitement envisageable.

Dans le cas particulier d’un surdosage en paracétamol, l’administration précoce d’un antidote, la N-acétylcystéine, permet de limiter voir d’éviter l’atteinte hépatique.

Mis à part des situations exceptionnelles, il y a une contre-indication formelle à ré-administrer le médicament responsable.

Le Professeur Dominique Larrey est gastro-entérologue et hépatologue à l’Hôpital Saint Eloi du CHU de Montpellier. Il y a exercé en tant que Chef du Service d'Hépato-gastro-entérologie et Transplantation puis chef de département à partir de 2009.

 

Le Professeur Dominique Larrey est tout particulièrement spécialisé dans les hépatites. Il est ainsi coordinateur médical du réseau Hépatites Occitanie.

Il a par ailleurs été, entre autres, responsable du Pôle de Référence Hépatites du Languedoc-Roussillon de 1997 à 2017, Président de la Fédération nationale des Pôles et Réseaux Hépatites (FPRH) de 2010-2014.

 

Membre du conseil scientifique de la cohorte HEPATHER (ANRS) depuis 2012, le Professeur Dominique Larrey est également expert en hépato-toxicité médicamenteuse. Outre ses travaux de recherche, il a également publié dans de nombreuses revues médicales internationales sur ses domaines de compétences.